Il sequel di Ghostbusters ne mantiene intatti gli ingredienti: umorismo, fantasia e ottima caratterizzazione dei personaggi. La regia frizzante di Reitman e l’ottima recitazione dei protagonisti contribuiscono ancora una volta alla realizzazione di un buon film, anche se i fan lo considerano, forse non a torto, inferiore al primo.
Sono passati cinque anni da quando gli Acchiappafantasmi hanno ripulito la città da Gozer, e in tutta New York le apparizioni di fantasmi sembrano cessate definitivamente. La loro fama è ormai svanita del tutto e, dopo i danni causati alla città di New York, un giudice gli ha intimato di sospendere le investigazioni paranormali. I quattro amici si sono quindi separati e dedicati ad altre attività: Peter conduce una discutibile trasmissione tv sul soprannaturale, Ray ha aperto una libreria dell’occulto e insieme a Winston anima feste per bambini, e Egon lavora in in istituto scientifico.
Dana, ex fiamma di Peter, si è sposata (e separata) e ha avuto un bambino con un collega di lavoro. Un giorno, mentre spinge la carrozzina del figlio lungo le strade di New York, il mezzo inizia a muoversi da solo e sfreccia in mezzo al traffico. Dana, terrorizzata, lo insegue, finché la carrozzina non si ferma nei pressi di un tombino in mezzo alla strada. Terrorizzata e memore del passato, Dana chiede aiuto ai suoi vecchi amici Acchiappafantasmi, gli unici in grado di far luce su quello che è appena accaduto.
Peter, Ray e Egon raggiungono il luogo dove la carrozzina si è fermata, per indagare, e scoprono che dal sottosuolo proviene un segnale di forte attività paranormale. Travestiti da operai, durante la notte decidono di scavare una buca in mezzo alla strada per vedere cosa nasconde il sottosuolo, e con loro grande stupore scoprono un vecchio pozzo d’areazione. Ray si cala riluttante nel buco e scopre che in una vecchia stazione per trasporti pneumatici scorre un fiume di strana melma rosa. Ne prende un campione per analizzarlo, ma la melma tenta di aggredirlo e Ray, preso dal panico, si agita a tal punto da staccare un cavo dell’elettricità, mandando in black-out l’intera New York. I tre amici vengono arrestati e trascinati in tribunale.
Il giorno del processo, il giudice li condanna a una multa di 25.000 dollari a testa e a 18 mesi di reclusione. L’ira del giudice nel pronunciare la sentenza è tale da far ribollire la melma rosa raccolta da Ray ed esibita come campione (la sostanza è infatti sensibile alle emozioni umane); la carica ectoplasmatica della melma materializza i fantasmi di due fratelli, in passato condannati a morte proprio da quel giudice. Il giudice, terrorizzato, chiede aiuto agli Acchiappafantasmi, che accettano di farlo solo dopo aver ottenuto l’annullamento dell’ingiunzione che gli impedisce di svolgere attività legate al paranormale. Indossati gli zaini protonici, i due fantasmi sono catturati, e gli Acchiappafantasmi tornano in attività.
Intanto Dana, in attesa di rientrare nell’orchestra, lavora come restauratrice di quadri antichi, sotto l’occhio attento del supervisore Janosz Poha, che è innamorato di lei. Janosz è anche il diretto responsabile del restauro di un antico quadro raffigurante Vigo di Carpazia, un crudele tiranno del sedicesimo secolo; mentre lo sta restaurando, il quadro prende vita e lo ipnotizza: il malvagio Vigo vuole tornare sulla Terra per conquistarla, e per fare questo ha bisogno di un bambino nel quale potersi reincarnare. Janosz, ormai succube di Vigo, decide di rapire per lui il figlio di Dana, Oscar.
Una sera, Dana sta per fare il bagnetto a Oscar, quando dal rubinetto comincia a uscire la melma rosa, che anima la vasca e cerca di aggredirla. Sconvolta, Dana si rifugia a casa di Peter (che, naturalmente, ne approfitta per corteggiarla nuovamente). Gli Acchiappafantasmi controllano la casa di Dana, ma non trovano tracce della melma; decidono allora di indagare sul suo luogo di lavoro e, fotografando il quadro di Vigo e sviluppando le fotografie, scoprono che dietro di lui nel quadro è raffigurato un fiume di melma rosa simile a quello che Ray ha visto nelle fogne.
Mentre Peter è fuori a cena con Dana, gli altri tre si recano nelle fogne per indagare sul fiume di melma, ma ne vengono risucchiati e riemergono all’altezza del museo dove lavora Dana. Ricoperti di melma da capo a piedi, i tre litigano furiosamente, finché non si rendono conto che è la melma a catalizzare le loro emozioni negative. La melma sta catalizzando tutta la rabbia di New York, e se non la fermeranno, la città andrà incontro al disastro; cercano di spiegarlo al sindaco, ma il suo braccio destro li fa internare in un ospedale psichiatrico.
Nel frattempo Dana torna a casa di Peter, dove ha lasciato Oscar con Janine e Louis; il bambino viene rapito da un fantasma con le fattezze di Janosz, e Dana capisce che lo sta portando al museo. Dana vi si reca immediatamente, rimanendo intrappolata all’interno da una cupola di melma rosa che ricopre l’edificio, e scopre i piani di Vigo e Janosz: il primo vuole reincarnarsi in suo figlio, il secondo vuole sposarla.
A New York intanto si scatena un’ondata di fenomeni paranormali e il sindaco chiama in aiuto gli Acchiappafantasmi; i quattro non riescono però a scalfire la cupola di melma che ricopre il museo. Intuiscono quindi che, poiché la melma reagisce alle emozioni, hanno bisogno di catalizzare emozioni positive per sconfiggere Vigo; decidono quindi di ricoprire l’interno della Statua della Libertà di melma e caricarla con le emozioni buone dei newyorkesi, per i quali Lady Liberty è il simbolo positivo per eccellenza. La statua, animata dalla melma, percorre le vie di New York acclamata dai suoi cittadini, e porta gli Acchiappafantasmi fino al museo: i quattro riescono a entrare, distruggere il quadro di Vigo e salvare Dana e Oscar.
Ancora una volta, gli Acchiappafantasmi salvano New York, e la città li porta in trionfo.